Valor pronóstico de los cambios fisiológicos asociados a la quimio-resistencia en Leishmania

Quimioresistencia

La resistencia a fármacos es definida como la disminución de la eficacia a compuestos en una población que previamente era susceptible a los mismos. En el caso de los parásitos, esta definición asume que se conoce su susceptibilidad inicial, situación que no siempre se cumple para las cepas de Leishmania (Ponte-Sucre, 2003). Existen al menos tres mecanismos celulares asociados a la expresión de quimio-resistencia: amplificación de los genes de la enzima blanco del fármaco (Beverley y col, 1984); cambios estructurales y funcionales de las enzimas blanco de las drogas (Chen y col, 1987) y disminución de los niveles intracelulares de la droga a través de transportadores específicos (Ellenberger y Beverley, 1989). Concretamente, los transportadores ABC (por ATP binding cassette) (Fig. 4), utilizan energía de la hidrólisis del ATP para disminuir los niveles citoplasmáticos de sus sustratos y uno de los representantes más estudiados en la superfamilia de transportadores ABC, asociado a quimio-ressitencia, es la glicoproteína P ([P-glicoprotein, P-gp], o MDR por las siglas en inglés, multi drug resistance) (Borst y Ouellette, 1995).

 

Figura 4. Modelo esquemático propuesto de las características de funcionamiento de MDR y MRP.
 
En Leishmania se han descrito dos tipos de quimio-resistencia, la natural, como la que presenta Leishmania braziliensis al ketoconazol, y la adquirida, que surge cuando los parásitos son expuestos a dosis sub-óptimas de fármacos que seleccionan los parásitos aptos para vivir en esas condiciones de stress (Ouellette y col, 2004; Croft y col, 2006). Dos clases de genes relacionados con moléculas ABC de transporte de drogas se han identificado en Leishmania (Tabla 5) (Ponte-Sucre, 2003). Un tipo en el cual los parásitos resistentes presentan amplificación del círculo H. Las proteínas de transporte codificadas en el cíirculo H son diferentes a las P-gp asociadas a transporte de drogas descrita en células de mamíferos que expresan el fenotipo MDR (Ouellette y col, 1990) y se denominan proteínas tipo MRP (por multidrug resistance associated protein). El otro tipo de genes, se asocia a la expresión de proteínas de transporte que confieren fenotipos similares al MDR (Hendrickson y col, 1993) (Figura 4).
Al igual que en células tumorales, la quimio-resistencia en Leishmania ha sido asociada a una disminución de la acumulación celular de fármacos, mediado por transportadores de membrana tipo ABC (Higgins, 1992). Adicionalmente, ocurren cambios de permeabilidad de membrana que involucran a su vez cambios funcionales y bioquímicos adicionales.
 
Tabla 5
 
Por ejemplo, Leishmania mexicana resistente a anfotericina B y pentamidina presenta alteraciones en los niveles de ácidos grasos saturados y por ende en la fluidez de la membrana (Mbongo y col, 1998), así como en la actividad de enzimas mitocondriales y expresión de lipofosfoglicanos (Basselin y Robert-Gero, 1998). Estos cambios no necesariamente son una consecuencia directa del aumento de la expresión de los transportadores ABC. Los mecanismos de quimio-resistencia característicos pueden ser múltiples y no ser exclusivos para un solo tipo de droga. Es decir, se pueden generar reacciones cruzadas con otros fármacos, hecho que sugiere la coexistencia de múltiples mecanismos de resistencia en la misma célula, actuando de forma sinergística. Adicionalmente, existen una serie de parámetros fisiológicos que se modifican en parásitos quimio-resistentes (Fig. 5). Además del incremento de la expresión de los transportadores MDR y MRP, se ha descrito la disminución de la expresión de la enzima fosfatasa ácida, del marcador de metaciclogénesis meta-1 y de los lipofosfoglicanos de superficie, así como de la incorporación de folato y nucleósidos (Ponte-Sucre, 2003). Finalmente, a nivel intracelular se ha descrito en Leishmania un aumento de la fosforilación de tubulina, de los niveles de pterina y tripanotiona y de la actividad de dihidrofolato reductasa y timidilato sintetasa (Ponte Sucre, 2003). Estos cambios sugieren una modificación de la fisiología del parásito que podría ser explotada como herramienta de pronóstico de la terapia planteada.
 

Figura 5  Eventos fisiológicos asociados con quimio-resistencia en Leishmania que pudieran estar relacionados con un “costo de adaptación”. Las flechas moradas indican si el parámetro aumenta o disminuye en el parásito resistente.

http://vitae.ucv.ve/?module=articulo&rv=39&n=1165&m=6&e=1220

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