ALOPURINOL
El alopurinol es un inhibidor de la xantina oxidasa, que se utiliza en el tratamiento de la gota. Se puede administrar por vía oral o intravenosa
Mecanismo de acción: El alopurinol actúa sobre el catabolismo de las purinas sin modificar su biosíntesis. Reduce la producción de ácido úrico al inhibir las reacciones bioquímicas que conducen a su formación. El alopurinol es un análogo estructural de la base púrica natural hipoxantina y actúa como un inhibidor de la xantina-oxidasa, la enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico el producto final de catabolismo de las purinas en el hombre.
El alopurinol es metabolizado al oxipurinol que también es un inhibidor de la xantina oxidasa.
Se ha comprobado que la reutilización de la xantina y de la hipoxantina para la síntesis de los nucléotidos y de los ácidos nucleicos se mejora cuando sus oxidaciones son inhibidas por al alopurinol y oxipurinol. Esta reutilización no afecta el normal anabolismo de los ácidos nucleicos. Como resultado de la inhibición de la xantina oxidasa, en los pacientes tratados con alopurinol se han detectado unos niveles de xantina + hipoxantina de 0.3 a 0.4 mg/dl en comparación con los niveles normales de aproximadamente 0.15 mg/dl. El valor máximo detectado, de 0.9 mg/dl de estas oxipurinas después de dosis muy altas de alopurinol están muy por encima de la saturación (> 7 mg/dl).
El aclaramiento renal de la hipoxantina y de la xantina es unas 10 veces mayor que el del ácido úrico. Los niveles urinarios más elevados de estos compuestos no están acompañados por problemas de nefrolitiasis. Solo ha habido tres informes de casos de cristaluria por xantinas: en dos casos se trataba de pacientes con el síndrome de Lesh-Nyhan (caracterizado por una producción excesiva de ácido úrico por la carencia de la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRTasa) . Esta enzima es necesaria para la conversión de la hipoxantina, la xantina y la guanina a sus respectivos nucleótidos). El tercer caso era un paciente con un linfosarcoma en el que se producían grandes cantidades de ácido úrico por la lisis de las células durante la quimioterapia.
Farmacocinética: el alopurinol se absorbe en un 90% en el tracto digestivo. Los niveles plasmáticos son máximos aproximadamente a las 1.5 y 4.5 horas para el alopurinol y el oxipurinol, respectivamente. Después de una dosis única de 300 mg los niveles máximos alcanzados son 3 mg/ml de alopurinol y de 6.5 mg/ml de oxipurinol. Aproximadamente el 20% del alopurinol ingerido se excreta en las heces.
Debido a su rápida oxidación a oxipurinol y a un aclaramiento renal igual a su filtración glomerular, la semi-vida plasmática del alopurinol es de 1.5 horas. El oxipurinol tiene una semivida más larga (unas 15 horas). Mientras que el alopurinol es eliminado por filtración glomerular, el oxipurinol se reabsorbe por los túbulos renales de una forma similar a como lo hace el ácido úrico. El aclaramiento del oxipurinol es aumentado por los fármacos uricosúricos y, en consecuencia, la asociación de un uricosúrico al alopurinol reduce los efectos de este sobre la xantina oxidasa y aumenta la excreción de ácido úrico en la orina
En la práctica clínica el efecto neto de una asociación de alopurinol con un agente uricosúrico puede ser beneficiosa en algunos pacientes siempre y cuando no exceda la capacidad funcional renal para eliminar el ácido úrico. La hiperuricemia puede ser primaria, como en la gota, o secundaria a una condición grave como la leucemia, policitemia vera, mieloma múltiple o psoriasis. También puede producirse durante los tratamientos con diuréticos, diálisis renal, lesiones renales o dietas salvajes. La hiperuricemia asintomática no es una indicación para el tratamiento con alopurinol.
La gota es un desorden metabólico que se caracteriza por hiperuricemia y depósitos de cristales de urato monosódico en los tejidos, en particular en las articulaciones y en los riñones. La etiología de la hiperuricemia es una superproducción de ácido úrico frente a la capacidad de su eliminación por el paciente. Para interrumpir la precipitación de estos cristales, es necesario reducir la producción de ácido úrico de forma que los niveles plasmáticos estén por debajo de la saturación. La administración de alopurinol reduce tanto los niveles plasmáticos como la excreción urinaria de ácido úrico en 2 o 3 días, siendo necesaria una semana de tratamiento para conseguir los efectos máximos. Después de la interrupción del tratamiento los niveles de ácido úrico pueden volver lentamente a los valores de pretratamiento. El alopurinol difiere de otros fármacos empleados contra la gota en el sentido en que no aumenta la eliminación urinaria del ácido úrico (con los problemas a nivel renal que puede suponer una eliminación masiva), sino que impide su producción. Por lo tanto, el alopurinol puede ser eficaz en pacientes refractarios a los fármacos uricosúricos, incluso en presencia de una insuficiencia renal.
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Se utiliza para reducir las concentraciones de urato en los líquidos corporales y/o en la orina para prevenir o eliminar los depósitos de ácido úrico y uratos. Para el tratamiento de las principales manifestaciones clínicas de depósito de ácido úrico/uratos. Estas manifestaciones son artritis gotosa, tofos cutáneos y/o afección renal con depósito de cristales o formación de cálculos. Estas manifestaciones se producen en la gota idiopática, litiasis por ácido úrico, nefropatía aguda por ácido úrico, enfermedades neoplásicas y mieloproliferativas con alta frecuencia de recambio celular, en las que se producen altos niveles de urato, tanto espontáneamente como después de un tratamiento citotóxico.
Alteraciones enzimáticas que llevan a la sobreproducción de urato, que incluyen: la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, incluyendo el síndrome de Lesch-Nyhan,la glucosa-6-fosfatasa, incluyendo enfermedad de almacenamiento de glucógeno, la fosforribosilpirofosfato sintetasa, la fosforribosilpirofosfato amidotransferasa, adenina fosforribosiltransferasa, y glutatión-reductasa y glutamato deshidrogenasa.
También esta índicado para el tratamiento de los cálculos renales de 2-hidroxiadenina, relacionados con una actividad deficiente de adenina fosforribosiltransferasa y para el tratamiento de litiasis renal mixta recurrente de oxalato cálcico, en presencia de hiperuricosuria, cuando han fallado medidas tales como la dieta, ingesta de líquidos u otras medidas terapéuticas.
Se han descrito algunos casos de sarcoidosis cutánea en los que el alopurinol en dosis de 200 a 600 mg/dia durante 4 o más semanas ocasionó la remisión total o parcial de más del 50% de los pacientes. Sin embargo, el pequeño número de casos y la ausencia de grupos de pacientes de control hace la eficacia del alopurinol en esta indicación no esté totalmente confirmada.
POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION
La dosis se debe ajustar mediante el control, de las concentraciones séricas de uratos y los niveles urinarios de uratos / ácido úrico. Frecuencia de la dosificación: se puede administrar una vez al día después de las comidas. Si la dosis excede de 300 mg, y se manifiesta intolerancia gastrointestinal, puede ser adecuado repartir la dosis en varias tomas al día.
Adultos: 2 a 10 mg/kg peso corporal/día o 100 a 200 mg diarios en alteraciones leves. 300 a 600 mg diarios en alteraciones moderadas. 700 a 900 mg diarios en alteraciones graves.
Niños menores de 15 años: 10 a 20 mg/kg de peso corporal/día o 100 a 400 mg diarios. El uso en niños está raramente indicado, excepto en procesos malignos (especialmente, leucemia) y ciertas alteraciones enzimáticas tales como el síndrome de Lesch-Nyhan.
Uso en ancianos: se deberá usar la dosis menor que produce una reducción satisfactoria de uratos. Se debe prestar atención especial a la dosis en los casos de alteración de la función renal.
Dosis recomendada en alteración de la función renal: como el alopurinol y sus metabolitos se excretan por vía renal, la alteración de la función renal puede conducir a la retención del fármaco y/o sus metabolitos con la consiguiente prolongación de su semivida plasmática. En presencia de alteración de la función renal, se deberá tener especial consideración al iniciar el tratamiento con una dosis máxima de 100 mg/día e incrementar sólo si la respuesta sérica y/o urinaria de uratos no es satisfactoria. En insuficiencia renal grave, puede ser aconsejable utilizar menos de 100 mg por día o usar dosis únicas de 100 mg a intervalos mayores de un día. No se deben establecer pautas posológicas basadas en el aclaramiento de creatinina debido a la imprecisión de los valores bajos de aclaramiento. Si se dispone de instalaciones, se deberán controlar las concentraciones plasmáticas de oxipurinol, y la dosis se ajustará para mantener los niveles plasmáticos de oxipurinol por debajo de 100 mmol/litro (15,5 m/ml).
Dosis recomendada en casos de diálisis renal: el alopurinol y sus metabolitos se eliminan por diálisis renal. Si el tratamiento con diálisis se realiza 2 Oc. 3 veces por semana, se deberá considerar la alternativa de una pauta posológica en la que se administre una dosis de 300 a 400 mg de alopurinol inmediatamente después de cada sesión de diálisis sin que se administre ningún tratamiento en los días en los que no se aplique la diálisis renal.
Tratamiento en los casos de alto recambio de uratos, como neoplasia o síndrome de Lesch-Nyhan: se aconseja corregir la hiperuricemia existente y/o la hiperuricosuria con alopurinol antes de empezar la terapia citotóxica. Es importante asegurar la hidratación adecuada para mantener la diuresis óptima e intentar la alcalinización de la orina para aumentar la solubilidad de uratos/ácido úrico en orina. Se deberá mantener la dosis de alopurinol en el rango menor. Si una nefropatía por uratos u otra patología ha comprometido la función renal, se deberá seguir la advertencia incluida en el apartado Dosis recomendada en alteración de la función renal. Estas medidas pueden reducir el riesgo de depósito de xantina y/o oxipurinol, que complica la situación clínica.
CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES
El alopurilol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sus componentes. El alopurinol se deberá interrumpir tan pronto como aparezca una erupción o se tengan evidencias de hipersensibilidad al compuesto. Se deberá considerar la reducción de la dosis en presencia de alteración hepática o renal graves. La hiperuricemia asintomática per se no es una indicación del alopurinol. Si otras situaciones sugieren la necesidad del alopurinol, se debe empezar con dosis bajas (50 a 100 mg/día) para reducir el riesgo de reacciones adversas y sólo se debe aumentar si la respuesta del urato sérico no es satisfactoria. Se debe tener precaución especial si la función renal está alterada. El alopurinol se deberá interrumpir permanentemente en el momento que aparezcan los primeros signos de intolerancia al fármaco.
Ataques agudos de gota: en las etapas iniciales de tratamiento con alopurinol, se puede precipitar un ataque de artrosis gotosa. Por ello, se recomienda dar como profilaxis un agente antiinflamatorio adecuado o colchicina (0,5 mg 3 veces al día), durante al menos un mes.
Depósito de xantinas: en los procesos clínicos en los que la formación de urato está muy aumentada (p. ej., enfermedades malignas y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan, etc.) la concentración absoluta de xantina en la orina, podría, aumentar lo suficiente como para permitir el depósito en el tracto urinario. Este riesgo se puede minimizar mediante una hidratación adecuada para alcanzar la dilución urinaria óptima.
Papel del ácido úrico en la litiasis renal: la terapia adecuada con alopurinol conduce a la disolución de los grandes cálculos renales pélvicos de ácido úrico, con la posibilidad remota de que se queden retenidos en el uréter.
El alopurinol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos con dosis 20 veces más elevadas que las utilizadas en la clínica han demostrado que este fármaco no afecta la función reproductora ni la fertilidad, aunque en algún estudio, las dosis de 100 mg/kg/día originaron un aumento de las muertes fetales acompañadas de malformaciones esqueléticas. Sin embargo, los autores del estudio no pudieron determinar si estos efectos tóxicos del alopurinol eran consecuencia de una toxicidad directa sobre los fetos, o consecuencia de la toxicidad maternal. No se han llevado a cabo estudios controlados en el hombre por lo que su uso en el embarazo será sólo cuando no haya otra alternativa más segura y cuando la enfermedad por sí misma conlleve riesgos para la madre o el niño.
El alopurinol y su metabolitos aparecen en la leche humana no siendo recomendable la lactancia durante los tratamientos con este fármaco
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS
- 6-mercaptopurina y azatioprina: cuando se administra por vía oral concomitantemente con alopurinol, sólo se debe administrar la cuarta parte de la dosis de 6-mercaptopurina o azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa prolongará su actividad.
- Arabinósido de adenina: la semivida plasmática del arabinósido de adenina aumenta en presencia de alopurinol. Vigilar más, para reconocer los efectos tóxicos aumentados.
- Salicilatos y agentes uricosúricos: el oxipurinol, principal metabolito de alopurinol y activo por sí mismo, se excreta por vía renal de forma similar a los uratos. Por ello, los fármacos con actividad uricosúrica como el probenecid, o dosis altas de salicilatos, pueden acelerar la excreción de oxipurinol. Esto puede disminuir la actividad terapéutica del alopurinol.
- Clorpropamida: si se administra alopurinol concomitantemente con clorpropamida cuando la función renal es escasa, puede haber un riesgo aumentado de actividad hipoglucémica prolongada.
- Anticoagulantes cumarínicos: No hay evidencia de interacciones. Sin embargo, todos los pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes se deberán controlar cuidadosamente.
- Fenitoína: el alopurinol puede inhibir la oxidación hepática de fenitoína, pero no se ha demostrado la significación clínica de esto.
- Teofilina: los estudios experimentales del efecto de alopurinol sobre el metabolismo de teofilina han producido hallazgos contradictorios. No se han recibido informes clínicos de interacciones.
REACCIONES ADVERSAS
La incidencia es mayor en presencia de alteración renal y/o hepática.
- Reacciones cutáneas: son las más comunes y pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento. Estas reacciones pueden ser prurito, maculopápulas, a veces aparece descamación, otras veces aparición de lesiones purpúricas y raramente, exfoliación. El tratamiento con alopurinol deberá interrumpirse inmediatamente si se producen tales reacciones. Después de la recuperación de las reacciones leves, se puede reiniciar el tratamiento a una dosis menor (como 50 mg/día), incrementándola de forma gradual. Si se produce rash, se deberá retirar permanentemente.
- Hipersensibilidad generalizada: raramente se han producido reacciones cutáneas asociadas con exfoliación, fiebre, linfadenopatía, artralgia y/o eosinofilia que se asemejan al síndrome de Stevens-Johnson y/o al de Lyell. La vasculitis asociada a alopurinol y la respuesta tisular se pueden manifestar de formas diversas incluyendo hepatitis, nefritis intersticial y más raramente, epilepsia. Si se producen esas reacciones, el alopurinol se deberá interrumpir de forma inmediata y permanente. Los corticosteroides pueden ser beneficiosos en esas situaciones. Cuando se presentaron reacciones de hipersensibilidad generalizadas, por lo general se produjo también una alteración renal o hepática particularmente cuando estas reacciones tuvieron una consecuencia fatal.
- Linfadenopatía angioinmunoblástica: raramente se ha descrito linfadenopatía angioinmunoblástica tras la biopsia de una linfadenopatía generalizada. Parece ser reversible tras la interrupción del tratamiento con alopurinol.
- Hepatitis granulomatosa: muy raramente se ha descrito la presencia de hepatitis granulomatosa, sin evidencia obvia de una hipersensibilidad más generalizada. Parece ser reversible tras la interrupción del alopurinol.
- Alteraciones gastrointestinales: se han registrado náuseas y vómitos. Se pueden evitar tomando el alopurinol tras las comidas. Tanto la hematemesis recurrente como la ateatorrea han sido consideradas como efectos adversos muy raros.
- Sangre y sistema linfático: existen informes ocasionales de trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica, particularmente en individuos con la función renal alterada remarcando la necesidad de precaución especial en este grupo de pacientes.
- Varias: Se ha registrado las siguientes reacciones ocasionalmente: fiebre, malestar general, astenia, cefalea, vértigo, ataxia, somnolencia, coma, depresión, parálisis, parestesia, neuropatía, alteraciones visuales, cataratas, cambios maculares, cambio de gusto, estomatitis, cambios en los hábitos intestinales, infertilidad, impotencia, emisión nocturna, diabetes mellitus, hiperlipemia, forunculosis, alopecia, decoloración del cabello, angina, hipertensión, bradicardia, edema, uremia, hematuria y ginecomastia
REFERENCIAS :
ü Thomson WH . Clinical trials of allopurinol in Duchenne muscular dystrophy. Med Hypotheses 1985 Jun 17:2 175-89
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